微反应器技术和流动化学可以在绿色和可持续合成工艺的发展中发挥重要作用。这里描述了闪化学领域最近的一些相关例子。选定的例子突出了流动化学在不久的将来可以为可持续发展发挥的作用。

1. 流动微反应器主要特点

微反应器的特性源自它们的小尺寸，主要归因于以下特征：

a) 快速混合：在流动微反应器中，与间歇条件形成鲜明对比，混合通过分子扩散发生，因此可以避免浓度梯度；

b) 高表面积与体积比：微反应器的微观结构允许非常快速的热传递，从而实现快速冷却、加热，从而实现精确的温度控制；

C) 停留时间：它是反应物溶液在反应器内停留的时间，它给出了反应时间的量度。停留时间严格取决于反应器的特性（即通道长度、体积）和流速。停留时间是优化流动反应时要考虑的关键因素之一，特别是当涉及不稳定或短寿命的反应性中间体时。

微反应器技术还提供了几个好处。

安全效益，因为热交换效率高，避免了不稳定中间体的积累。

经济效益，由于较低的制造和运营成本、减少后处理程序、使用较少的原材料和溶剂以及减少浪费。与使用微反应器技术相关的化学优势包括提高产量和选择性、进行难以或什至不可能批量进行的反应的可能性，以及使用允许探索新化学窗口的反应条件 并避免了不稳定中间体的积累。

经济效益，由于较低的制造和运营成本、减少后处理程序、使用较少的原材料和溶剂以及减少浪费。与使用微反应器技术相关的化学优势包括提高产量和选择性、进行难以或什至不可能批量进行的反应的可能性，以及使用允许探索新化学窗口的反应条件 并避免了不稳定中间体的积累。

经济效益，由于较低的制造和运营成本、减少后处理程序、使用较少的原材料和溶剂以及减少浪费。与使用微反应器技术相关的化学优势包括提高产量和选择性、进行难以或什至不可能批量进行的反应的可能性，以及使用允许探索新化学窗口的反应条件。

2. 闪化学对绿色和可持续合成的贡献

闪化学的概念作为“使用流动微反应器的化学合成领域，其中以高度受控的方式进行极快的反应以产生具有高选择性的所需化合物”首先由 Yoshida提出。闪化学可以被认为是有机合成和可持续合成中的一个新概念，涉及使用传统批处理条件很难或几乎不可能进行的化学转化。为了展示流动微反应器技术和闪化学如何促进可持续有机合成的发展，我们选择了最近的例子并将在此处进行讨论。在绿色化学的背景下, 由于原子经济[12-15]和合成步骤的减少，无保护基有机合成在过去几年受到了特别的关注。Yoshida 已经证明，使用闪蒸化学和微反应器技术可以实现无保护基合成。最近，Yoshida 及其同事开发了使用流动微反应器系统生成高度不稳定的氨基甲酰基阴离子（例如氨基甲酰基锂）的闪蒸方法。特别是，他们报告说，从不同的取代氨基甲酰氯1和萘化锂 (LiNp) 开始，可以生成相应的氨基甲酰锂2, 在用不同的亲电试剂捕获后提供了几种酰胺和酮酰胺3。

图1： 用于生成和捕获高度不稳定的氨基甲酰锂物种的流动微反应器系统

应该强调的是，由于敏感官能团与有机锂的不相容性，以及中间体的高度化学和热不稳定性，这种顺序转化实际上不可能使用传统的间歇化学进行。2015 年，Yoshida 报告了另一个关于使用无保护基有机锂化学的非凡发现。特别是，闪蒸化学方法被用于生成带有醛或酮羰基的苄基锂。作者报告说，极快的微混合避免了不需要的 Wurtz 型耦合。众所周知，在快速微混合下可以控制甚至避免竞争反应。此外，高分辨率停留时间控制对于羰基的存活至关重要。事实上，这种转变只能在 -78 °C 下停留 1.3 毫秒才能实现。在这些流动条件下，醛或酮的羰基部分可以在亲核有机锂攻击中幸存下来。值得注意的是，流动微反应器系统还允许在 20°C 下产生苄基锂，而不是在传统批处理方案采用的低温（-95°C）条件下。此外，THF 可用于代替混合溶剂（Et 2O/THF/轻质石油）。在优化条件下，苄基锂与不同亲电子试剂反应，以良好的收率得到加合物产物。

图2： 通过流动微反应器捕获带有羰基的苄基锂

闪蒸化学的另一个有用方面依赖于产生高反应性中间体的可能性，例如卤代甲基类胡萝卜素，需要在内部淬火技术下以批处理模式使用。2014 年，报道了第一个有效外部捕获活性氯甲基锂 (CML) 的例子。α-卤代烷基锂是合成化学中广泛使用的一类有用的有机金属试剂。事实上，它们允许羰基化合物和亚胺直接同系化，生成 β-卤代醇和胺，这些都是有用的结构单元[29-31]. 这项工作代表了闪化学的一个显着例子，考虑到在批量大反应器中，为了避免金属辅助的 α-消除、原位淬火、过量的试剂和需要非常低的温度，这项工作具有可持续性的要素。在 -40 °C 的流动系统中运行反应，通过使用 0.18–0.31 s 的停留时间，在外部淬火条件下获得了同源产物的高产率。

图3： 在流动微反应器系统中外部捕获氯甲基锂

上述结果很好地展示了流动微反应器系统作为绿色技术在涉及高度不稳定中间体的合成过程中的潜力。使用微反应器技术开发可持续化学过程的另一个很好的例子是将叔丁氧基羰基直接引入有机金属试剂。有机锂试剂和二碳酸二叔丁酯之间的反应在流动条件下进行，可以直接制备多种叔丁基-丁酯。与批处理相比，流式处理的使用更加高效、通用和可持续。此外，这种操作简单的程序很好地补充了现有的叔丁酯制备策略，避免使用易燃易爆的气态异丁烯、使用苛刻的条件、使用过氧化物，使用有毒气体如CO或过渡金属。有机锂直接 C-叔丁氧羰基化的流程已在绿色溶剂（如 2-MeTHF）中通过精确控制停留时间进行了优化，并且不使用低温条件。 此外，许多有机锂是使用己基锂作为更可持续的碱，通过卤素/锂交换反应从相应的卤素化合物中生成的。

图4：使用流动微反应器系统进行直接叔丁氧基羰基化的范围

闪化学的概念已成功用于超越快速异构化反应。在微反应器中实现对停留时间的精确控制，可以抑制或避免不稳定中间体的异构化。当以批处理模式运行相同的反应时，这通常是不可避免的。Yoshida 和 Kim 最近提供了一个惊人的例子，说明闪蒸化学在控制有机锂快速异构化方面的潜力。作者设计了一种芯片微反应器 (CMR)，能够在低温条件下提供亚毫秒 (0.33 ms) 范围内的反应时间。通过使用如此短的停留时间，有可能超越非常快速的阴离子 Fries 重排，并化学选择性地功能化邻位锂化芳基氨基甲酸酯（图5)。

图5： 使用亚毫秒停留时间控制阴离子 Fries 重排反应

这种 CMR 的开发选择了氟乙烯丙烯-聚酰亚胺混合薄膜进行制造，因为这种材料在低温和高压下具有出色的物理韧性以及化学惰性。该微反应器最相关的方面是混合区的 3D 设计。混合效率基于计算流体动力学 (CFD) 进行评估。模拟结果表明，蛇形 3D 结构通道, 在每个混合点后有五圈，总长度为 1 毫米，能够提供最高的混合效率。反应器的内部体积为 25 μL。该 CMR 提供 95% 的混合效率水平，总流速为 7.5 mL/min，对应于约 0.3 毫秒的停留时间。

图6： 用六层聚酰亚胺薄膜制造的芯片微反应器 (CMR)