连续流动催化的发展很有吸引力,因为它结合了催化反应的优点和流动微反应器的优点。在均相条件下,使用与反应物一起流过反应器的可溶性催化剂。在该过程结束时,将需要分离步骤以除去催化剂和副产物。另一方面,多相催化广泛应用于大宗化学品和精细化学品的合成。在连续流动过程中,催化剂可以固定在合适的硬件上,并允许反应混合物流过系统。
连续流动催化的发展很有吸引力,因为它结合了催化反应的优点和流动微反应器的优点。在均相条件下,使用与反应物一起流过反应器的可溶性催化剂。在该过程结束时,将需要分离步骤以除去催化剂和副产物。另一方面,多相催化广泛应用于大宗化学品和精细化学品的合成。在连续流动过程中,催化剂可以固定在合适的硬件上,并允许反应混合物流过系统。在连续流动条件下使用可回收催化剂代表了开发更环保合成的创新策略。在过去的十年里,关于钯的多相催化,报道了许多回收和再利用催化剂的实用案例。Yoshida 最近报道了一种多功能的 Pd 催化合成多功能联芳基化合物,使用流动微反应器。使用图1中报告的集成微流系统,芳基硼酸酯通过锂化/硼酸化顺序制备,并用于整体式反应器中的Suzuki-Miyaura偶联。该过程的一个显着方面是使用集成的负载型整体式 Pd(0) 催化剂,该催化剂允许在连续流动模式下进行交叉偶联反应。
图1. 用于锂化、硼化、Suzuki-Miyaura偶联的流动微反应器系统
这种集成的微流系统允许处理芳基卤化物 (Ar 1 X) 的硼化,以及随后使用不同芳基卤化物 (Ar 2 X)的铃木-宫浦偶联。在不需要保护敏感功能的情况下,在高于 100 °C 的温度下使用约 4.7 分钟的停留时间 ( t R ) 运行流动系统,获得了高产率的偶联产物。值得注意的是,铃木-宫浦联轴器不需要使用底座。作者将提出的方法应用于阿达帕林的合成,阿达帕林用于治疗痤疮、牛皮癣和光老化。含氟芳香族化合物在农化、制药和医药领域极为重要。Buchwald 及其同事提出了一种由三步序列(金属化、锌化和 Negishi 交叉偶联)组成的套叠式同催化程序,可以轻松获得各种功能化的 2-氟联芳基和杂芳基产品(图2)。这种策略被认为是绿色的,因为它保证了使用现成和廉价的起始材料,安全处理高度热不稳定或危险的中间体,以及相对于必须进行拟议反应的间歇模式使用更高的温度在-78 °C 下进行。
图2. 通过定向锂化、锌化和根岸交叉偶联流动合成 2-氟双(杂)芳基的实验装置
使用 2-MeTHF 作为更环保的溶剂,有助于进一步验证绿色程序。将氟芳烃4的 2-MeTHF 溶液与正丁基锂的己烷溶液一起在 -40 °C 下泵入流动系统。生成的有机锌中间体遇到卤代芳烃和催化剂的溶液,导致形成所需的产物5a-j(方案 9)。值得注意的是,均相催化仅需要 XPhos 基钯催化剂的 1%。采用超声浴以防止堵塞,反应需要 15 分钟的停留时间。接下来,他们将注意力转向了氟取代吡啶的芳基化。卤代吡啶与二异丙基氨基锂 (LDA) 的区域选择性锂化在温和条件下在底物6上进行(图3),必须添加少量 THF 以避免堵塞和锂化中间体消除的趋势。
图3: 氟取代吡啶偶联的实验装置
优化的条件适用于 2-氟吡啶、2,6-二氟吡啶和 4-(三氟甲基)吡啶的功能化,生成上述报道的产物7a-g。另一个有前途的领域是可持续流动有机催化,最近 Pericàs 报道了一种有趣的合成和应用,一种可回收的苯并四咪唑 (BMT) 固定化类似物,用于连续流动条件下的催化对映选择性迈克尔加成/环化反应(图4)。
图4. 用于制备预期产物11 的连续流反应装置
树脂结合的催化剂10在用作反应器的中压色谱柱中用二氯甲烷溶胀。底物9的二氯甲烷溶液与混合的苯乙酸新戊酸酐(衍生自苯乙酸 ( 8 ) 和新戊酰氯)在催化反应器内反应,产生预期产物11。这个巧妙的系统配备了一个在线 FTIR 探头,用于监测转化,以及一个在线液液分离器,以避免繁琐的后处理程序,从而节省溶剂和资源并优化工作时间。与批处理模式相比,该系统被证明可以工作 11 小时,具有更高的转化率和对映选择性 (er >99.9%)。Pericàs 及其同事利用负载型催化剂的高催化活性、稳健性和可回收性,还对目标化合物进行了直接的克合成。
在使用流动微反应器进行光催化和氧化的背景下,Noël 报道了在连续流动条件下将硫醇无金属光催化有氧氧化成二硫化物。二硫化物是用作药物、抗氧化剂或杀虫剂以及橡胶硫化剂的有用分子。对称二硫化物通常通过硫醇的氧化偶联获得. Noël 和同事建立了一个配备质量流量控制器 (MFC) 的微流系统,该系统能够引入纯氧作为氧化剂来氧化含有 1% 曙红 Y 的硫醇溶液。气流暴露在白色 LED 灯下为了激活反应,需要在输出端用纯 EtOH 稀释以避免堵塞(图5)。20分钟的停留时间保证了有限的照射时间和产品的高纯度。
图5. 硫醇连续流动光催化氧化成二硫化物
作者以优异的收率获得了二硫化物,并且在二硫化物12的情况下,对具有挑战性的硫醇执行了该过程,用作食品风味添加剂。为了证明流动方法的有效性及其适用性,报道了肽的光催化有氧氧化以在连续流动中获得催产素。在水中以 200 秒的停留时间实现完全转化。Noël 首次通过连续流光氧化还原催化优化了芳香族杂环的三氟甲基化。该过程受益于微反应器技术和现成的光催化剂的使用。该方法也可用于全氟烷基化。相对于批处理模式,开发的过程在更温和的条件下发生的时间更短。反应器的设置允许通过质量流量控制器使用气态CF 3 I。图6中报告了三氟烷基化产物的选定实例。
图6. 通过连续流光氧化还原催化进行三氟甲基化
报道的结果显示,连续流微反应器具有成为可持续光化学流动合成发展的绿色工具的潜力。