2017年国家安监总局颁发关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见，意见指出：“对于反应工艺危险度为4级和5级的工艺过程，尤其是风险高但必须实施产业化的项目，要努力优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险，例如通过微反应、连续流完成反应。”微反应器适用于精细化工行业里面的20%的反应，其中大部分属于硝化、加氢、氟化、氯化等重点监管工艺且反应危险度等级在2级及以上的项目。

某些化学品的危险性使得传统实验室或工业规模的处理变得困难。微反应器和连续流动化学的使用提供了使用不能以批处理模式使用的危险或危险材料进行反应的可能性。换句话说，以前出于安全原因而被“禁止”的合成，例如那些涉及重氮化合物、肼、叠氮化物、光气、氰化物和其他危险化学品的合成，可以使用微反应器技术以相对较低的风险进行。

其中，重氮化合物被认为是有机合成中的多功能试剂。尽管如此，重氮化合物也被认为是高能试剂。出于这个原因，已经在流动条件下研究了此类试剂的原位生成。Moody及其同事报告了一种原位生成重氮化合物作为高反应性金属卡宾前体的新方法。

图1. 腙流动氧化成重氮化合物

重氮物质18可以由简单的羰基15和肼 ( 16 ) 生成。中间体腙17可以通过使用基于N-碘代-对甲苯磺酰胺钾盐的可回收氧化剂氧化而转化为相应的重氮化合物。通过使用 KI 3 /KOH 水溶液进行简单洗涤来再生功能化树脂的可能性使该过程更具可持续性。这种方法产生 KI 溶液作为废物，它是直接氧化腙的替代方法，通常需要使用重金属，如 HgO、Pb(OAc) 4和 AgO。重氮化合物可以在流动系统的输出端收集为二氯甲烷溶液，并获得足够的纯度以供进一步使用，而无需处理或分离。将含有重氮衍生物的溶液进一步混合到含有 Rh(II) 催化剂和反应物（如胺、醇或醛）的溶液中，会产生多种产物，如下图中所报告。

图2. 流动生成的重氮化合物的合成使用

Ley 的小组开发了几种连续流动方法，用于从腙生成重氮物种。在流动条件下，重氮化合物与硼酸反应生成活性烯丙基和苄基硼酸，进一步用于迭代 C-C 键形成反应。使用廉价、可回收且毒性较低的氧化剂 MnO 2可以产生不稳定的重氮物质。通过在线 FTIR 光谱准确监测流动流，以最大限度地形成重氮化合物。

图3. 用于生成重氮化合物的 Ley 流动方法

从这项初步研究开始，Ley 和同事开发了一种优雅的应用该策略的方法，通过迭代捕获硼酸物质，依次形成多达三个 C-C 键。该序列从流动条件下生成的重氮化合物20与硼酸19的反应开始。与重氮化合物21和22的进一步顺序偶联导致在序列末端生成硼酸盐23或原脱硼产物24。

图4. 重氮化合物顺序偶联的迭代策略

为了利用这种方法的多功能性，Ley 及其同事报道了使用上述生成烯丙基硼酸的策略对羰基亲电子试剂（例如醛）进行烯丙基化。流程方案考虑了重氮化合物25（在流程中生成）与硼酸26和醛27的反应。通过这种新的迭代耦合，可以获得醇类产品。天然产物补骨脂酚28前体的高产率 (60%) 制备证明了该方法的实用性。

图5. 通过流动生成的重氮化合物整合补骨脂酚前体

微反应器技术具有处理肼和分子氧等有害成分的优势，它们代表了选择性还原 C=C 双键的替代试剂。事实上，水合肼 (N 2 H 4 ·H 2 O) 和 O 2的组合提供二酰亚胺 (HN=NH) 作为还原剂。然而，出于安全原因，这种策略很少用于传统的间歇化学中。Kappe 及其同事最近开发了一种将烯烃还原为相应烷烃的方法，通过用分子氧氧化肼一水合物 (N 2 H 4 ·H 2 O)无催化剂生成二酰亚胺。流动系统设置在方案 21中报告，包括用于输送烯烃和肼一水合物的 HPLC 泵，而 O 2由质量流量控制器 (MFC) 从标准压缩气瓶输送。反应剂流合并后，将产生的分段流泵送通过加热驻留单元 (RTU)，该单元由具有低透气性的氟化管组成。

图6. Kappe 用二酰亚胺连续流动减少烯烃

报道的流动系统能够通过在 100 °C 下使用 10 至 30 分钟的停留时间，并通过使用稍微过量的肼，以高产率和选择性减少烯烃。重要的是，该策略与敏感的官能团兼容，例如甲硅烷基醚、卤素和苄基。这种方法的一个很好的应用是将青蒿酸高度选择性地还原为二氢青蒿酸，这在抗疟药青蒿素的合成中很有意义。通过在 20 bar下使用 O 2、在 60 °C 下使用四个驻留单元并连续进料 N 2 H 4 ·H 2来执行这种与工业相关的还原O以获得二氢青蒿酸的完全转化。

图7. 用于减少青蒿酸的多次进样设置

江苏航烨能源科技有限公司总经理冯总表示:“针对硝化、加氢、氟化、氯化等重点监管工艺项目，连续流动技术提供了更高的安全性、可扩展性、可重复性、全自动化，而经典的间歇化学方式可能无法获得这些优点。”在这篇简短的概述中，不难发现，连续流动微反应器完全能胜任精细化工中重点监管危险工艺，而无需纳入监管。